I lisati batterici: storia dei “vaccini batterici” per prevenire le infezioni respiratorie

I lisati batterici sono stati sviluppati oltre un secolo fa come “vaccini batterici”: oggi sono diffusi in tutto il mondo e vengono principalmente utilizzati nella prevenzione e nella terapia delle esacerbazioni nella broncopneumopatia cronica ostruttiva e nelle infezioni respiratorie ricorrenti.

Le prime notizie riguardanti l’utilizzo dei lisati batterici, prodotti farmaceutici che contengono una miscela di antigeni batterici per stimolare una risposta immunitaria più efficace in caso di infezione, provengono dagli Stati Uniti dove tra la fine del XIX e l’inizio del XX secolo erano considerati “vaccini batterici” e venivano utilizzati per numerose patologie. All’epoca regnava una grande confusione attorno al significato del termine “vaccino”, che veniva impiegato per descrivere un ampio spettro di farmaci ad azione sia preventiva che terapeutica e dotati di meccanismi di azione molto diversi tra loro (1).

Il primo medico a proporne l’utilizzo sembra essere stato William Bradley Coley che nel 1893 aveva riscontrato un’associazione tra insorgenza di un’infezione nei pazienti neoplastici e regressione della patologia tumorale (1).

Negli anni ’30 in Europa venne ampiamente usata, per diverse tipologie di trattamento (ustioni, osteomieliti e perfino antrace), la somministrazione locale di brodi di coltura sui quali erano stati fatti crescere i batteri (stafilococchi o streptococchi) fino all’esaurimento del terreno, filtrati e liberi da materiale proteico. Numerose sono le testimonianze circa lo sviluppo e l’utilizzo di immunostimolanti nella prima metà del secolo scorso, periodo durante il quale i lisati batterici erano anche pubblicizzati tra i prodotti biologici, sempre nella categoria vaccini, su riviste a carattere medico (1).

I lisati batterici venivano impiegati, attraverso la cosiddetta “proteinoterapia vaccinale”, per il trattamento delle manifestazioni neurologiche e neuropatiche conseguenti a sifilide, malattia di Parkinson, compressione vertebrale e malattie neoplastiche, sebbene vi sia pure traccia del loro utilizzo, sotto forma di colliri o unguenti, anche in ambito oftalmico (1).

All’epoca nella categoria “vaccini ingeribili” si potevano ritrovare sia i lisati batterici, somministrati sotto forma di compresse, sia le preparazioni di batteriofagi che hanno rappresentato un altro filone di ricerca della terapia biologica topica e che basavano la loro azione sulle capacità litiche dei batteriofagi nei confronti dei germi patogeni (2). In molti casi i lisati batterici vennero somministrati insieme ai batteriofagi litici per lo stesso batterio (stafilococchi, colibacilli) in un’unica formulazione ad uso topico e medicamentoso. Nei primi anni ‘30 viene autorizzata la messa in commercio di vaccini misti, composti da due ampolle da miscelare al momento dell’uso e contenenti sia i batteriofagi che i lisati batterici. A partire dagli anni ’40, in seguito all’inizio della produzione di massa di antibiotici come sulfonamidi, beta-lattamici, cloramfenicolo e aminoglicosidi, l’utilizzo dei lisati batterici a scopo terapeutico conobbe un rapido declino (1).

Negli anni ’50 l’esigenza di conservare la specificità e di aumentare l’efficacia della risposta immunitaria nei confronti dei costituenti dei lisati batterici ha portato ad ipotizzare l’utilizzo della lisi meccanica dei patogeni tramite ultrasuoni, eliminando la coagulazione proteica e la denaturazione conseguenti alla lisi chimica o termica. I lisati così ottenuti, somministrati ev nel coniglio, dimostravano la conservazione degli antigeni batterici specifici e dell’immunizzazione attiva dell’animale (3). Negli stessi anni è sorta la necessità di dimostrare il meccanismo fisiopatologico alla base del funzionamento dei lisati batterici; lo studio dell’utilizzo topico ha portato alla dimostrazione in vitro del loro effetto stimolante dell’attività fagocitica (4). Si cerca inoltre di allargare lo spettro di indicazioni dei lisati batterici, che vengono proposti come probiotico per il miglioramento delle condizioni cliniche e la modulazione del microbiota nel neonato pretermine (5).

Per il loro effetto di desensibilizzazione aspecifica, negli anni ’80 i lisati batterici vengono per la prima volta indicati come possibile terapia per sinusite cronica e allergia nasale, in base all’ipotesi che la stimolazione da parte dei patogeni possa portare a sensibilizzazione e riacutizzazione di manifestazioni allergiche delle vie respiratorie (6).

In anni più recenti sono state approfondite le possibilità di utilizzo dei lisati batterici in relazione alla terapia microbiologica, che si basa sulla sostituzione e modulazione della flora batterica normalmente presente nel tratto gastrointestinale attraverso la somministrazione di batteri normalmente costituenti la flora stessa, batteri estranei a questa o lisati di batteri che non dovrebbero far parte della flora intestinale. In questo senso i lisati batterici, per la loro funzione immunomodulante, troverebbero indicazione nei casi di colon irritabile, infezioni ricorrenti o malattie infiammatorie croniche gastrointestinali (1).

Negli ultimi anni l’interesse sui lisati batterici è in crescita, anche alla luce dell’aumento delle antibiotico-resistenze. Nell’ambito del piano d'azione globale per affrontare la resistenza antimicrobica, l’Organizzazione mondiale della sanità spinge affinché si preferisca l’utilizzo delle forme di prevenzione delle malattie infettive alla cura delle stesse come una delle metodiche più efficaci per il controllo delle resistenze agli antibiotici, prevenzione che vede come capofila le vaccinazioni, ma che non esclude altre forme di intervento (7).

Costante rimane l’interesse nei confronti dei lisati batterici come approccio terapeutico per patologie per le quali tuttora non esiste una valida alternativa farmacologica, come infezioni respiratorie ricorrenti e colon irritabile.

Gli estratti batterici possono essere convenzionalmente suddivisi in:

● estratti di prima generazione che contengono batteri uccisi interi o i loro lisati

● estratti di seconda generazione contenenti componenti batterici maggiormente immunogeni (es. ribosomi o proteoglicani) (8).

In base al meccanismo di produzione, i lisati batterici si distinguono in lisati prodotti per lisi meccanica e lisati ottenuti per lisi alcalina.

Alcuni lisati batterici meccanici polivalenti (PMBL) vengono ottenuti attraverso procedure di lisi meccanica, in grado di preservare intatta la struttura degli antigeni (lisi in vitro, frazionamento dei corpi batterici e/o del sopranatante e produzione del particolato antigenico) (9). Un esempio di lisi meccanica è quello della lisi attraverso ultrasuoni, o sonicazione, ma la lisi può avvenire anche attraverso la centrifugazione del campione insieme a sferette di vetro o di ceramica (1).

Al contrario, i lisati ottenuti per lisi alcalina (OM-85) sono prodotti mediante l’utilizzo di sostanze chimiche in grado di determinare la parziale o totale denaturazione delle proteine (9). Un altro procedimento di lisi chimica è quello dell’autolisi, cioè la lisi della cellula batterica attraverso gli enzimi contenuti nella cellula stessa, il rilascio e l’attivazione dei quali viene indotto da calore o variazioni del pH (1).

I costituenti di ciascuna formulazione vengono solitamente scelti sulla scorta delle rispettive proprietà immunogeniche; ad esempio, gli estratti batterici destinati alla prevenzione di patologie dell’apparato respiratorio vengono allestiti a partire dalle specie batteriche più spesso implicate nell’eziologia delle infezioni dell’apparato respiratorio (Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozenae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae) (10,11).

I lisati batterici sono usati comunemente come immunomodulatori per incrementare la risposta del sistema immunitario contro i danni infettivi. Il modo in cui i lisati batterici esercitano i loro effetti non è ancora pienamente compreso. È stato suggerito un certo numero di possibili meccanismi, sia specifici (simile ai vaccini) che aspecifici (immunomodulante). L’immunizzazione attiva di tipo specifico contro la maggior parte degli agenti causa di malattia respiratoria è vantaggiosa rispetto alla stimolazione immunitaria non specifica, per via del suo effetto mirato e della sua efficienza (12).

  1. D’Alò GL, et al. Storia e diffusione dei lisati batterici utilizzati come “vaccini”. Ig. Sanità Pubbl. 2017; 73: 390-406.
  2. Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG Jr. Bacteriophage therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(3):649-59.
  3. Bosco G. Immunological and immunochemical properties of bacterial lysates obtained by ultrasonic waves. Rend Ist Sup Sanit. 1950;13(1):57-67.
  4. Duchon L. The extreme sensitivity of phagocytes to bacterial and antibiotic toxins and to bacterial lysates.Ann Inst Pasteur (Paris). 1952;82(5):655-8.
  5. Rosaschino F. Action of a bacterial lysate on the intestinal microflora in the newborn infant. Ann Sclavo.1972;14(5):554-60.
  6. Sato Y, Yoshida T, Sato M. Effects of Broncasma Berna on chronic sinusitis and nasal allergy. Poumon Coeur. 1982;38(5):301-10.
  7. World Health Organization. Global action Plan on Antimicrobial Resistance.2015. https://www.who.int/antimicrobial-resistance/global-action-plan/en/
  8. Jesenak M, et al. Recurrent respiratory infections in children – definition, diagnostic approach, treatment and prevention. In: Martin-Loeches I, editor. Bronchitis. Rijeka: InTech; (2011). p. 119–48.
  9. Villa E, et al. May we strengthen the human natural defenses with bacterial lysates? World Allergy Organ J 2010;3(8 Suppl):S17-23.
  10. Mora R, et al. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007;71:257-61.
  11. Cardinale F, et al. Gli immunomodulanti nella prevenzione delle infezioni respiratorie del bambino: un approccio EBM. Rivista di Immunologia Allergologia Pediatrica. 2015;29(1):1-58.
  12. Zaykov V, Gryshylo PV, Gryshylo AP. Experience of bacterial lysates application in treatment of respiratory diseases. Theoretical and practical J. Asthma and Allergy, 2013, 3.

Ultimo aggiornamento: 9 Novembre 2020

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